02/03/2017

Síndrome X Frágil

  • ¿Qué es el Síndrome X-Frágil? En esta sección te contamos lo que debes saber acerca de este síndrome, cuáles son sus características, sus síntomas, diagnóstico y tratamiento.

El  Síndrome X Frágil (SXF) es la forma más común de discapacidad intelectual hereditaria después del Síndrome de Down. En la población general, uno de cada 4.000 varones y una de cada 8.000 mujeres presentan este síndrome y se ha estimado que una de cada 250 mujeres es portadora sana de la mutación. Clínicamente fue descrito por primera vez en 1943 por J. P. Martin y J. Bell en pacientes que presentaban déficit intelectual y cognitivo en los rangos de leve a moderado, macroorquidismo y en el cariotipo, un sitio frágil en la región terminal del cromosoma X.

Es así como hasta 1991, el diagnóstico sólo se realizaba a partir de la historia familiar y del cariotipo. En ese año Oberlé y Cols identificaron la mutación en el gen FMR1, (Fragile X linked Mental Retardation type 1), que se ubica en Xq 27.3 como responsable del síndrome. Esto permitió conocer que en esta región además del gen FMR1, existe una secuencia de tripletes repetidos (CGG)n y una isla CpG. El número de tripletes es variable en la población general, los individuos normales pueden presentar entre 6 y 55 copias, los cuales son transmitidos de manera estable de una generación a otra. Sin embargo al aumentar el número de repetidos, sobre 60, surge la inestabilidad especialmente durante la formación de los gametos; pudiendo llegar a más de 1000 tripletes repetidos, con hipermetilación de la isla CpG y falta de expresión de la proteína FMRP, responsable de las manifestaciones clínicas del Síndrome.

Actualmente se describen aspectos clínicos diferentes para las distintas mutaciones en este gen:

  • Mutación completa corresponde a una amplificación de más de 200 repeticiones CGG, afecta a 1 en 4.000 hombres y 1 en 8.000 mujeres. Las mujeres al tener dos cromosomas X, pueden compensar los efectos de la mutación y sólo en el 50% de los casos tienen los rasgos característicos del síndrome y algún grado de déficit intelectual. En el caso de los varones, al tener sólo un cromosoma X y heredar el X con la mutación se verán siempre afectados, es responsable del 5% de los casos de autismo y es la causa más frecuente de retraso mental heredado. El gen FMR1 está silenciado y hay ausencia de proteína FMRP.
  • Premutación en que el repetido CGG tiene entre 60 y 200 copias, la metilación de la isla CpG es normal y no presentan retraso mental; sin embargo los individuos portadores de una premutación pueden presentar el Síndrome de temblor y ataxia asociado a X frágil (FXTAS), generalmente después de los 50 años. Además 1 de cada 5 mujeres con esta condición desarrollarán una falla ovárica prematura (FOP) antes de los 40 años.

En cuanto a la herencia, las mujeres portadoras transmiten la mutación en uno de sus cromosomas X al 50% de sus hijos e hijas; los hombres portadores transmitirán esta mutación a todas sus hijas, pero a ninguno de sus hijos. La alta frecuencia y riesgo de recurrencia de esta enfermedad la han convertido en un problema de salud importante para nuestra población.

Características de los afectados con el Síndrome X Frágil

Aunque todas las personas afectadas comparten características similares, las manifestaciones pueden ser diferentes y son precisamente estas diferencias las que dificultan el proceso diagnóstico. Las características clínicas del SXF se reflejan en las capacidades cognitivas, rasgos físicos, aspectos sociales, conductuales y sensoriales.

Las personas afectadas con el SXF presentan algún grado de déficit cognitivo que les altera su capacidad de pensar, razonar y aprender.

Los afectados por el SXF tienen un perfil cognitivo caracterizado por puntos fuertes y débiles. La gran mayoría tienen una buena memoria visual (de imágenes y dibujos) lo que les ayuda a reconocer letras y números. Generalmente son capaces de seguir órdenes que se presenten en forma visual y tienen un gran sentido de la orientación. En contraposición, presentan dificultad para organizar la información, trabajar con ideas abstractas y resolver problemas.

Para poder progresar las personas con el SXF necesitan más tiempo para aprender, utilizando métodos adaptados y entornos favorables.

Los niños con SXF presentan un comportamiento característico evidente ya en las primeras etapas del desarrollo. Son especialmente sensibles a los estímulos sensoriales, lo que les provoca rabietas en determinadas situaciones. También se han asociado un gran número de rasgos al autismo, como escaso contacto ocular, defensa táctil o sensibilidad al tacto, estereotipias de repetición, tanto en el lenguaje como en el comportamiento.

La mayoría de los niños con SXF, presentan ansiedad social; no les gusta conocer gente nueva o hacer cosas que no estaban previstas en sus planes o rutina. Cuando esto sucede pueden responder con tensión haciendo rabietas, llorando desconsoladamente o haciendo movimientos repetitivos. Las niñas tienden a ser más tímidas. Esto les puede provocar mutismo selectivo, es decir, no hablar en determinadas situaciones sociales, sobretodo en el entorno escolar.

Puede ocurrir también que los afectados por el SXF acostumbran a ser hipersensibles a los sonidos y al tacto, así como a la textura de ciertos alimentos. La hiperactividad e impulsividad son características muy comunes en estos niños, lo que dificulta su aprendizaje.

Si bien la sintomatología es diversa en cada caso, existen ciertas características físicas, cognitivas y conductuales que pueden presentarse con mayor o menor frecuencia y las cuales deben dar la alerta para tener un buen diagnóstico:

  • Problemas de aprendizaje
  • Problemas de comunicación y retraso en el lenguaje
  • Comportamiento hiperactivo y falta de concentración (TDAH)
  • Irritabilidad e impulsividad frente a determinados estímulos
  • Aleteo de brazos; morderse manos y ropa
  • Habla reiterativa
  • Rasgos autistas con dificultades en la relación social, timidez
  • Escaso contacto visual
  • En algunos casos se pueden presentar convulsiones y epilepsia

Características físicas más frecuentes:

  • Cara alargada y asimétrica
  • Frente, orejas y mandíbula prominente
  • Testículos grandes
  • Dentición irregular
  • Estrabismo

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Diagnóstico

Confirmación del diagnóstico del X frágil

En aquellos niños o niñas que clínicamente presentan características del síndrome X frágil (SXF) se debe realizar el estudio genético – molecular directo del gen FMR1. Este estudio se realiza a partir de una muestra de 5ml de sangre venosa, la cual es procesada en el laboratorio, se extrae el ADN del paciente y se aplican los métodos disponibles para el diagnóstico del SXF.

Actualmente existen diversos métodos para el análisis del gen FMR1que permiten determinar el número de repeticiones CGG y el estado de metilación del locus:

  1. Los métodos basados en PCR y secuenciación como AMPLIDEX, disponible en Chile, son técnicas rápidas que permiten determinar el tamaño exacto de la expansión en los rangos de normalidad, zona gris, premutación (PM) y mutación completa (MC), incluso cuando se presentan como mosaicos; permiten además conocer el estado de metilación del gen e inferir a partir de este dato los niveles de expresión de la proteína FMRP.
  2. El estudio por Southern Blot permite el análisis directo del locus FRAXA y del gen FMR1, determinando el tamaño de la expansión y el estado de metilación del gen.
  3. Recientemente se ha implementado una nueva metodología basada en PCR cuantitativo de tiempo real y denaturación sensible a metilación (MS-QMA), que permite determinar el estado de metilación de otros sitios CpG, que se correlacionan con los niveles de expresión de la proteína FMRP y el nivel cognitivo de los pacientes estudiados.

Estos mismos análisis moleculares son utilizados en el estudio y confirmación diagnóstica de familiares de una persona con SXF; especialmente en aquellos casos en que a través del asesoramiento genético hayan sido identificados como posibles portadores de alguna de las mutaciones del gen FMR1.

En Chile el examen lo realizan la Universidad de Chile y la Universidad Católica y no tiene código FONASA.

Tratamiento

En general las características clínicas del SXF son variables de un paciente a otro, se presenta con déficits cognitivos de leve a moderado, en algunos casos con trastornos del espectro autista y en la mayoría de los casos con problemas socio-emocionales de distinta severidad. Esta variabilidad caso a caso se puede deber entre otras causas a distintas presentaciones de la mutación, al silenciamiento parcial o total del gen FMR1, a diferencias en los niveles de metilación del locus y a la expresión variable de la proteína FMRP.

Así el amplio espectro de trastornos involucrados en el SXF, requiere que el programa de tratamiento considere un modelo de intervención integrado (biopsicosocial), tanto a nivel individual como familiar.

  • A nivel individual la intervención debe contemplar el fortalecimiento de cada una de las áreas del desarrollo psicoafectivo, de manera de potenciar sus capacidades cognitivas y de aprendizaje, promover procesos de regulación emocional y conductual así como favorecer la integración social y escolar. También es muy importante establecer el uso de fármacos de manera adecuada y específico para las necesidades del paciente.
  • A nivel familiar es necesario realizar acciones de acogida y acompañamiento, de manera de promover alternativas de organización funcional que se mantengan en el tiempo.

Según las indicaciones de la NFXF (national fragile X foundation) de los Estados Unidos, el objetivo del tratamiento especialmente en los niños y niñas con SXF, es estimular el desarrollo para lograr su máximo potencial, minimizando sus discapacidades y favoreciendo su inclusión.

Se recomienda que la intervención sea de inicio temprano, multidisciplinaria e intensiva como una manera de reducir los trastornos de conducta, mejorar las habilidades sociales y de aprendizaje, así como mejorar la plasticidad sináptica a nivel del sistema nervioso central.

Actualmente la Universidad de Chile cuenta con un centro multidisciplinario de atención de pacientes y familias con Síndrome X Frágil (CDTSXF) que funciona desde el año 2011 en la sede del INTA en Santiago. Ver más información en el sitio web del INTA.